File:A synthesis of possible candidate mechanisms explaining how T cell regulation is augmented by physical activity.jpg
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English: A synthesis of possible candidate mechanisms explaining how T cell regulation is augmented by physical activity leading to enhanced T cell function against tumour cells, culminating in the preservation of cancers in the equilibrium phase of the immunoediting process. In this hypothetical process, we illustrate how regular exercise might alter features of T cell success contained within the cancer immunogram, which in turn may explain how regular exercise maintains immune control of immunogenic tumours. Each candidate component is driven by the effects of immunoregulatory cytokines (e.g., IL-7, IL-15), secreted from skeletal muscle in people who are physically active, on immune competency. The candidate components included in this model are: (1) Physical activity may alter general T cell status in blood by preserving naïve T cell frequency in ageing, thus enabling T cells to identify a greater diversity of tumour antigens in older age. As outlined in Determinant 1 however, we note that there is not conclusive evidence yet that naïve T cell output is maintained by physical activity in ageing. Instead, following antigen encounter, regular exercise may revert antigen-experienced memory T cells and preserve these as stem cell-like cells such as TNRM cells and TSCM cells, with a surface phenotype similar to naïve T cells. This maintenance of stem cell-like T cells (such as TSCM and TNRM cells) may augment the supplementation of tissue-associated memory T cells, thus leading to more persistent anti-tumour responses when required. (2) Acute exercise may augment the redistribution and infiltration of CD8+ TEFF cells, as well as other T cell subsets, to tissue sites harbouring tumour antigens. However, as outlined in Determinant 2, we note that there are incompatibilities in the theory that exercise acutely mobilises effector cells to sites harbouring tumours. (3) Regular exercise may alter immune checkpoint expression, by preferentially suppressing development of CD4+ TREG cells in tissue sites harbouring tumour antigens, averting T cell anergy and leading to more robust effector responses against cancer cells. In addition, regular exercise may reverse exhaustion to PD1+ stem cell-like CD8+ T cells – upon chronic exposure to antigen and immunosuppressive cytokines – which may help supplement the frequency of tissue-associated memory T cells with capacity to elicit persistent effector responses. (4) In tandem to Determinant 3, regular exercise may alter the presence of inflammatory mediators within the tumour microenvironment – namely IL-10 and TGF-β – by suppressing the development of TREG vs. TEFF, thus alleviating immunosuppressive signalling within the tumour microenviornment to enhance T cell killing of cancer cells. (5) Exercise training may alter metabolic inhibitors of T cell activity within the tumour microenvironment, via the enhancements to immune competency discussed in Determinants 1-3, which increase T cell killing of cancer cells to reduce lactate accumulation, acidosis, and hypoxia which arise from the tumour cells themselves. Importantly, each component in this model is dependent on tumour-intrinsic factors: (A) immunogenicity (i.e., tumour ‘foreignness’), and (B) MHC-1 expression (i.e., ‘visibility’), and therefore the anti-cancer benefits of physical activity are unlikely to be seen in the absence of tumour immunogenicity and MHC-1 expression. TREG cells, Regulatory T cells; TEFF cells, Effector T cells; TSCM cells, Stem-like T cells; TNRM cells, Naïve-revertant memory T cells.
Español: Una síntesis de posibles mecanismos candidatos que explican cómo la actividad física aumenta la regulación de las células T, lo que conduce a una mejor función de las células T contra las células tumorales, lo que culmina en la preservación de los cánceres en la fase de equilibrio del proceso de inmunoedición. En este hipotético proceso, Mantiene el control inmunológico de los tumores inmunogénicos. Cada componente candidato está impulsado por los efectos de las citoquinas inmunorreguladoras (p. ej., IL-7, IL-15), secretadas por el músculo esquelético en personas físicamente activas, sobre la competencia inmunológica. Los componentes candidatos incluidos en este modelo son: (1) La actividad física puede alterar el estado general de las células T en la sangre al preservar la frecuencia de las células T vírgenes en el envejecimiento, lo que permite a las células T identificar una mayor diversidad de antígenos tumorales en la vejez. Sin embargo, como se describe en el Determinante 1, observamos que aún no hay evidencia concluyente de que la actividad física mantenga la producción de células T vírgenes durante el envejecimiento. En cambio, después del encuentro con el antígeno, el ejercicio regular puede revertir las células T de memoria experimentadas con antígenos y preservarlas como células similares a células madre, como las células TNRM y las células TSCM, con un fenotipo de superficie similar al de las células T vírgenes. Este mantenimiento de células T similares a células madre (como las células TSCM y TNRM) puede aumentar la suplementación de células T de memoria asociadas a tejidos, lo que conduce a respuestas antitumorales más persistentes cuando sea necesario.
(2) El ejercicio intenso puede aumentar la redistribución y la infiltración de células TEFF CD8+, así como de otros subconjuntos de células T, en sitios de tejido que albergan antígenos tumorales. Sin embargo, como se describe en el Determinante 2, observamos que existen incompatibilidades en la teoría de que el ejercicio moviliza de manera aguda las células efectoras hacia los sitios que albergan tumores. (3) El ejercicio regular puede alterar la expresión de los puntos de control inmunológico, al suprimir preferentemente el desarrollo de células TREG CD4+ en sitios de tejido que albergan antígenos tumorales, evitando la anergia de las células T y dando lugar a respuestas efectoras más sólidas contra las células cancerosas. Además, el ejercicio regular puede revertir el agotamiento de las células T CD8+ similares a las células madre PD1+ (tras la exposición crónica a antígenos y citoquinas inmunosupresoras), lo que puede ayudar a complementar la frecuencia de las células T de memoria asociadas a tejidos con capacidad de provocar respuestas efectoras persistentes. (4) Junto con el Determinante 3, el ejercicio regular puede alterar la presencia de mediadores inflamatorios dentro del microambiente tumoral, concretamente IL-10 y TGF-β, al suprimir el desarrollo de TREG frente a TEFF, aliviando así la señalización inmunosupresora dentro del microambiente tumoral. para mejorar la destrucción de células T de células cancerosas. (5) El entrenamiento físico puede alterar los inhibidores metabólicos de la actividad de las células T dentro del microambiente tumoral, a través de las mejoras de la competencia inmune analizadas en los Determinantes 1-3, que aumentan la destrucción de las células cancerosas por parte de las células T para reducir la acumulación de lactato, la acidosis y la hipoxia que surgen. de las propias células tumorales. Es importante destacar que cada componente de este modelo depende de factores intrínsecos del tumor: (A) inmunogenicidad (es decir, "extrañeza" del tumor) y (B) expresión de MHC-1 (es decir, "visibilidad") y, por lo tanto, el efecto anticancerígeno. Es poco probable que se observen beneficios de la actividad física en ausencia de inmunogenicidad tumoral y expresión de MHC-1. Células TREG, células T reguladoras; células TEFF, células T efectoras; Células TSCM, células T de tipo madre; Células TNRM, células T de memoria ingenuas-revertidas. |
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| Source | https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2022.788113/full |
| Author | Frontiers |
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